世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新聽力報告指出，先天性耳聾患者高達(dá)2600萬，基因突變是導(dǎo)致先天性耳聾的主要病因之一，超過200個的基因突變與人類非綜合征性耳聾的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。
近日，山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）在先天性耳聾基因治療方面取得了重大突破。
山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）是山東省衛(wèi)生健康委直屬的三級甲等醫(yī)療機構(gòu)，是一所集醫(yī)療、科研、教學(xué)、預(yù)防、保健為一體的大型現(xiàn)代化綜合醫(yī)院。
近年來，醫(yī)院致力于在解決耳鼻咽喉頭頸外科疑難復(fù)雜危重疾病方面開展了許多創(chuàng)新性工作，擁有一系列國內(nèi)首創(chuàng)及領(lǐng)先的醫(yī)療技術(shù)，耳鼻喉各專業(yè)主流技術(shù)達(dá)到國際先進(jìn)水平。
院長劉清明說“近年來，我們山東省第二人民醫(yī)院高度重視臨床醫(yī)學(xué)研究和科研成果轉(zhuǎn)化工作。我們擁有獨立的山東省耳鼻喉研究所、山東省耳鼻喉臨床醫(yī)學(xué)研究中心、山東省聽力與前庭醫(yī)學(xué)工程實驗室、山東省聽力重建重點實驗室、山東省人工聽覺工程技術(shù)中心等一系列省部級的重點科研平臺，也擁有一批高素質(zhì)的優(yōu)秀科研團(tuán)隊”。
《中國聽力健康報告（2021）》顯示，我國新生兒耳聾發(fā)病率為1‰-3.47‰，每年新增耳聾新生兒約3萬人，其中遺傳因素致聾的比例達(dá)60%。
據(jù)了解，遺傳性耳聾是導(dǎo)致語前性聽力損失的主要致病因素。在中國最常見的遺傳性非綜合征性耳聾基因是GJB2、SLC26A4、Myosin7A等基因。
在先天性耳聾中，DFNB9耳聾是較為常見的一種，引起兒童重度或極重度聽力損失，主要由耳畸蛋白編碼基因OTOF突變引起。OTOF也是較早被發(fā)現(xiàn)的耳聾基因，約2%—8%的先天性非綜合征性耳聾是由OTOF基因突變引起，目前在我國約有3萬名OTOF基因突變致聾的患者，每年約新增400名新患者。
OTOF突變導(dǎo)致的耳聾的遺傳方式為常染色體隱性遺傳。因此，如果父母雙方都攜帶有該基因突變，那么就會有四分之一的概率生出一名耳聾患兒。
山東省第二人民醫(yī)院副院長、聽覺植入科首席專家徐磊說“我們科室每年接診的耳聾患者大約是三千例左右。這其中大約有一半的患者是需要進(jìn)行人工耳蝸植入的。在這大概一千五百例患者中OTOF基
因所導(dǎo)致的聽神經(jīng)病大約能占到接近五十例”。
目前，臨床上對于遺傳性耳聾主要采用植入人工耳蝸、佩戴助聽器等治療方式，可以較為有效地改善患者的聽力問題，早期介入治療的患兒在改善聽力的同時，還有望達(dá)到接近正常孩子的語言表達(dá)能力。
山東省第二人民醫(yī)院開展了采用電生理檢查評估人工耳蝸植入術(shù)后蝸神經(jīng)功能的研究，尤其是對嚴(yán)重耳蝸畸形或者是蝸神經(jīng)發(fā)育不良，為一些嚴(yán)重耳蝸畸形以及蝸神經(jīng)發(fā)育不良的孩子進(jìn)行個性化的人工耳蝸調(diào)試。
人工耳蝸、助聽器等常規(guī)治療方法，對于包括因基因突變導(dǎo)致的先天性耳聾患者是一項超凡的發(fā)明，但受限于人工耳蝸、助聽器的工作原理，也存在無法補足的短板。
據(jù)徐磊介紹，現(xiàn)有的人工耳蝸，通道數(shù)是有限的，人工耳蝸把自然界的聲音分成十幾個通道，或者二十幾個通道，而人體有幾千個毛細(xì)胞來接受聲音，通過人工耳蝸聽到的聲音，細(xì)致的程度、聲音豐富的程度等方面，與真實的聽力相比有一定的差距，尤其是在欣賞音樂、識別語音語調(diào)、嘈雜的、復(fù)雜的聽音環(huán)境，言語識別率、清晰程度是明顯下降的。
為了幫助患者恢復(fù)自然聽力，補足人工耳蝸等傳統(tǒng)治療方式的短板，攻克因基因突變導(dǎo)致的先天性耳聾這一世界性的醫(yī)學(xué)難題，2023年3月，山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）耳聾科研團(tuán)隊聯(lián)合東南大學(xué)柴人杰教授團(tuán)隊、南京鼓樓醫(yī)院和蘇州星奧拓維公司針對因OTOF基因突變導(dǎo)致的遺傳性耳聾開展臨床研究，為遺傳性基因耳聾患者帶來了新的希望。
OTOF基因治療耳聾的原理，是通過應(yīng)用腺相關(guān)病毒（AAV）雙載體遞送技術(shù)，在感知聲音的內(nèi)耳毛細(xì)胞中重新表達(dá)人類全長OTOF基因，通過恢復(fù)毛細(xì)胞功能，補償缺失的OTOF蛋白功能，重塑聽覺環(huán)路，重建聽力，讓患者自身恢復(fù)聽覺，實現(xiàn)用自己的“耳朵”聽世界的夢想。
東南大學(xué)生命健康高等研究院執(zhí)行院長柴人杰說，“我們通過構(gòu)建內(nèi)耳藥物遞送系統(tǒng)、內(nèi)耳細(xì)胞轉(zhuǎn)染系統(tǒng)和內(nèi)耳基因編輯系統(tǒng)，完整的構(gòu)建了一個針對內(nèi)耳細(xì)胞的基因治療系統(tǒng)”。
科研的道路上沒有捷徑，唯有不懈的苦功。在研發(fā)用于臨床的AAV-OTOF基因治療藥品的整個過程中，研發(fā)團(tuán)隊探索并完成了小鼠的藥效、非人靈長類食蟹猴臨床前安全性評價。
由于OTOF全長基因超過了單個腺相關(guān)病毒的包裝極限，研發(fā)者將OTOF切分為兩個片段遞送進(jìn)入內(nèi)耳毛細(xì)胞，利用同源重組實現(xiàn)全長OTOF表達(dá)。研發(fā)團(tuán)隊經(jīng)過長期的手術(shù)探索，確定了對耳蝸結(jié)構(gòu)功能和正常聽力無損的注射方式，證明了腺相關(guān)病毒載體對高等哺乳動物內(nèi)耳毛細(xì)胞的高效轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時證實了雙AAV-OTOF的內(nèi)耳局部注射不僅對聽力功能無影響，食蟹猴全身均未見與AAV-OTOF相關(guān)的異常改變。
基礎(chǔ)研究的目的，是研究成果轉(zhuǎn)化到臨床，最終造福患者。山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）是全球首批開展OTOF基因治療耳聾的臨床試驗醫(yī)院之一，沒有任何經(jīng)驗可以借鑒，甚至沒有配套的注射器械，注射的速度、進(jìn)針的深淺以及藥物的劑量均需要嚴(yán)格的把控。科研團(tuán)隊通過多次試驗、反復(fù)摸索，最終精確掌握了主要的參數(shù)。
今年5歲的小一2歲時被確診為因OTOF基因突變導(dǎo)致雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾，3歲時在山東省第二人民醫(yī)院做了右耳人工耳蝸植入手術(shù)。2023年3月，小一的媽媽得知醫(yī)院開展OTOF突變致聾的基因治療臨床試驗，第一時間與科研團(tuán)隊取得聯(lián)系，經(jīng)過一系列術(shù)前準(zhǔn)備，順利實施手術(shù)。
術(shù)后兩周，科研團(tuán)隊對小一的聽力進(jìn)行了全方位的檢查，包括行為測聽、短聲聽性腦干反應(yīng)和純音聽性腦干反應(yīng)，三項測試結(jié)果均有顯著改善。術(shù)后一個月跟蹤，三項測試結(jié)果持續(xù)向好，目前，在關(guān)閉右耳人工耳蝸的情況下，小一僅憑左耳就能夠正常交流。
今年7歲的小金在6個月時被家人發(fā)現(xiàn)對外界聲音沒有任何反應(yīng)，經(jīng)山東省第二人民醫(yī)院全面檢查，確診為因OTOF基因突變導(dǎo)致的雙側(cè)感音重度神經(jīng)性耳聾，9個月時做了左耳人工耳蝸植入手術(shù)。經(jīng)過兩年多的語言訓(xùn)練，小金可以無障礙進(jìn)行交流。2023年10月，小金媽媽在醫(yī)院一次調(diào)機的過程中無意間了解到耳聾基因治療，隨即報名參加了山東省第二人民醫(yī)院基因治療耳聾的臨床研究，小金媽媽激動的說“我一直就是覺得科技會發(fā)達(dá)，技術(shù)會越來越好”。
徐磊說“OTOF基因治療這樣一個新的技術(shù)，雖然說在現(xiàn)階段它能夠應(yīng)用的病人數(shù)還是很少。但是這樣一個技術(shù)，開拓了遺傳性耳聾基因治療的一個新的領(lǐng)域”。
柴人杰說“通過基因治療的病人，他聽到的聲音和我們正常人聽到的聲音是完全一樣的。那么就克服了人工耳蝸的這個最大的短板。那么這也是我們覺得未來基因治療是完全有可能替代人工耳蝸的。那么我們這個臨床前的IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）的研究，也開創(chuàng)了國內(nèi)基因治療的新的領(lǐng)域，目前在國際上也是處于領(lǐng)先的狀態(tài)”。
攻城不怕堅，攻書莫畏難；科學(xué)有險阻，苦戰(zhàn)能過關(guān)。作為山東省最大的耳鼻喉專科醫(yī)院，山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）以守護(hù)人民健康為使命，在科研的道路上初心如磐，篤行致遠(yuǎn)，勇攀高峰！
“我們將繼續(xù)開展技術(shù)研究和臨床實驗，不斷豐富完善基因治療的方法，一切造福更多的遺傳性耳聾患者，也為人類醫(yī)學(xué)進(jìn)步，做出我們山東省第二人民醫(yī)院的更大貢獻(xiàn)”院長劉清明說。
