近日，新加坡杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院和澳大利亞莫納什大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了與淀粉樣斑塊吞噬作用相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)特征，為研究阿爾茨海默病的潛在發(fā)病機(jī)制和干預(yù)措施提供了新目標(biāo)。相關(guān)論文發(fā)表在21日的《自然·通訊》雜志上。

阿爾茨海默病是癡呆癥最常見(jiàn)的形式，其特征是大腦中淀粉樣斑塊的積聚。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的免疫“哨兵”，不僅負(fù)責(zé)清除“外來(lái)入侵者”，還能清除有毒廢物(如淀粉樣斑塊)，維持大腦的動(dòng)態(tài)平衡。然而，小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病中的作用及其與淀粉樣斑塊積聚的關(guān)系仍不清楚。

為了解阿爾茨海默病中吞噬淀粉樣斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞和其他小膠質(zhì)細(xì)胞之間的分子機(jī)制和差異，研究團(tuán)隊(duì)使用了一種專(zhuān)門(mén)針對(duì)吞噬淀粉樣斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞的染色劑，檢查了染色的小膠質(zhì)細(xì)胞中的基因表達(dá)。他們研究了小膠質(zhì)細(xì)胞攝取顆粒(例如淀粉樣蛋白斑塊)能力背后的基因表達(dá)差異，并確定了相關(guān)調(diào)控分子。

研究表明，對(duì)于沒(méi)有攝取淀粉樣蛋白的小膠質(zhì)細(xì)胞，其基因表達(dá)模式與衰老的小膠質(zhì)細(xì)胞最相似，后者被認(rèn)為是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的主要參與者。而小膠質(zhì)細(xì)胞在吞噬了淀粉樣斑塊后，會(huì)形成一種特有的基因表達(dá)模式或特征。基因表達(dá)的這種變化在一定程度上是由一種名為HIF1a的基因誘導(dǎo)的。基因表達(dá)的改變?cè)黾恿诵∧z質(zhì)細(xì)胞吸收淀粉樣蛋白等蛋白質(zhì)的能力，而減少HIF1a則相反。這突顯了HIF1a在控制這一小膠質(zhì)細(xì)胞功能方面的重要性。HIF1a的這種調(diào)節(jié)作用可能也適用于小膠質(zhì)細(xì)胞去除受損突觸的功能。

“這個(gè)過(guò)程可能最初是保護(hù)性的。”該研究聯(lián)合高級(jí)作者、杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)恩里科·彼得托說(shuō)，“小膠質(zhì)細(xì)胞可以有效地修剪位于斑塊附近的受損突觸。”然而，科學(xué)家們懷疑這種修剪過(guò)程可能會(huì)隨著疾病的發(fā)展而出錯(cuò)。

該團(tuán)隊(duì)還使用計(jì)算模型預(yù)測(cè)了參與小膠質(zhì)細(xì)胞攝取蛋白質(zhì)的分子網(wǎng)絡(luò)，并確定了潛在的靶標(biāo)，以幫助藥物開(kāi)發(fā)。例如他們發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑雷帕霉素可以阻止HIF1a基因觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬淀粉樣斑塊。

論文第一作者加布里埃爾·周表示，HIF1a與阿爾茨海默病認(rèn)知能力下降之間的關(guān)系還有待全面研究。未來(lái)的研究工作可能集中在使用基因編輯工具CRISPR來(lái)測(cè)試HIF1a對(duì)癥狀嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展的影響。（實(shí)習(xí)記者張佳欣）